集微纳材料、多组学与人工智能的泌尿系统疾病精准诊疗研究

点击上方“蓝字”关注我们

本研究成果为邵逸夫医院丁国庆教授团队、浙江大学邬建敏教授团队与杭州汇健科技有限公司联合完成

膀胱癌、前列腺癌、肾癌及膀胱过度活动症等疾病覆盖肿瘤、功能障碍和慢性管理等多个场景，现有诊疗依赖影像、内镜、病理、PSA、尿动力学及排除性检查，但不同疾病仍面临侵入性强、特异性不足、早期识别困难或诊断周期较长等问题。构建采样便捷、检测稳定，并能够支持疾病早期识别、精准分层和动态管理的体液检测技术体系，是推动泌尿疾病精准诊疗的重要方向。

围绕这些关键问题，浙江大学医学院附属邵逸夫医院丁国庆教授团队联合浙江大学邬建敏教授团队、杭州汇健科技有限公司，持续开展了泌尿系统相关疾病的多元体液样本（尿液、血液、唾液等）临床质谱组学研究。通过近5年的研究工作，已建立了成熟的临床问题解决方案：以功能材料提升复杂样本前处理能力，以质谱组学检测提取疾病信号，以人工智能算法完成高维数据判别，再通过临床队列检验其在泌尿疾病及相关疾病中的应用价值。

▐ 开发以纳米材料为核心的样本前处理技术

复杂体液并不能直接、稳定地进入高通量质谱分析。传统MALDI在低分子区容易受到有机基质背景干扰，样本中的盐分与高丰度干扰物会掩盖低丰度目标物的富集与检测。因此，团队围绕低背景检测、快速提取脱盐、代谢物与多肽富集、广谱离子化及板上外泌体捕获，持续迭代样本前处理材料与质谱检测芯片。

图1 体液样本前处理与质谱检测平台的材料演进

其中，团队开发的氟化乙烯丙烯修饰垂直硅纳米线 FEP@SiNWs，已构建了低背景TELDI-MS平台，并在唾液代谢检测中验证其低噪声和重复性^[1]。在此基础上，顶端接触提取 TCE 将尿液代谢物快速转移至FEP@SiNWs表面，在1 M尿素条件下仍表现出抗干扰能力。与传统质谱钢靶检测相比，检出峰数由28个增至145个，平均信噪比由6.8提高至39.9，并在87例尿液样本中完成膀胱癌初步验证，体现了硅基质谱阵列芯片的检测优势^[2]。

在内源性多肽富集与纯化方面，BiopSi硅基微纳颗粒凭借其独特的纳米孔道和表面化学修饰，可用于尿液多肽的富集或保护。相关血清研究纳入1433名受试者，并在241例多中心盲测队列中验证流程的可扩展性^[3]。代谢物富集方面，高熵金属氧化物通过多种金属位点和可调电子结构扩大不同类型代谢物的响应范围，为同一平台覆盖肾癌、膀胱癌和前列腺癌提供材料基础^[4]。三维花状UiO-66@TiO2异质结构则将外泌体捕获、膜破裂和原位LDI-MS整合到同一靶板，减少样本转移并缩短前处理流程^[5]。

图2 A：FEP@SiNWs唾液代谢检测流程；B：TCE改善尿液代谢物检出；C：高熵金属氧化物制备与表征；D:UiO-66@TiO2板上外泌体捕获流程

▐ 从单一代谢组学走向多组学联合

代谢物反映功能状态，多肽能够补充蛋白降解和功能多肽信息，脂质与细胞膜及外泌体组成密切相关，转录组则有助于定位候选通路。团队逐渐由单一代谢组扩展至代谢组与多肽组、代谢组与转录组、外泌体代谢组与脂质组联合，并通过组织层面的验证增强疾病解释。

图3 代谢组、多肽组、脂质组和转录组从不同层面补充机制证据，最终应用于分层模型与通路解释

● 尿液代谢组、多肽组用于糖尿病肾病分层

团队联合浙江省中医院何强教授团队共纳入了766名受试者，结合尿液多肽组和代谢组分析，发现10种代谢物与6条多肽呈现阶段性变化，并构建三级LASSO模型。外部队列中，健康、单纯糖尿病、早期糖尿病肾病和显性糖尿病肾病的正确识别率分别为89.9%、75.5%、69.6%和75.7%。在传统UACR与eGFR容易遗漏的灰区人群中，87.5%被模型识别^[6]。

图4 糖尿病肾病尿液代谢组与多肽组联合研究设计

● 尿液代谢组、膀胱组织转录组研究OAB

在膀胱过度活动症研究中，首先在动物模型中联合分析膀胱组织转录组和尿液代谢组，再将发现带入到520人的临床队列中。研究验证了19种OAB相关代谢物，外部队列对健康、尿路感染、支原体感染和OAB的正确分类率分别为94.5%、100%、91.7%和97.9%。APLN、OPRD1和AQP1等候选分子在组织层面得到验证，使研究由“能否区分”进一步走向“如何解释”^[7]。

图5 OAB多组学发现、临床验证及TELDI-MS检测流程

● 外泌体代谢组、脂质组用于前列腺癌识别

血清外泌体研究将代谢组和脂质组同时纳入建模。双组学模型优于任一单组学，在678份血清样本中完成训练与验证。外部队列中，健康对照、良性前列腺疾病和前列腺癌的正确识别率分别为97.1%、86.4%和91.3%。这项工作将外泌体富集与多组学判别连接起来，是平台由游离代谢物走向颗粒载体信息的重要升级^[5]。

图6 血清外泌体代谢组与脂质组联合用于前列腺疾病识别

▐ 人工智能算法贯穿数据处理与临床判别

人工智能算法覆盖原始数据处理、批次质控、归一化、候选特征筛选、算法比较、逐级建模和外部验证。区别于传统的PCA和OPLS-DA分析，引入了ANN、SVM和LASSO等算法进行标志物筛选与模型构建，并由简单的病例vs对照二分类逐步转向贴近临床路径的分层判断。

图7 建立从峰谱到个体判别、再到独立验证的完整人工智能算法流程

以1133例前列腺癌尿液研究为例，团队比较了多种机器学习算法，最终依次完成非前列腺疾病与前列腺疾病、良性前列腺增生与前列腺癌、健康与其他泌尿系统疾病的三级判别。外部验证中，三步AUC分别为0.9815、0.9705和0.9980。在总PSA 3至10 ng/mL灰区，超过95%的临床显著性前列腺癌被识别。在PSA异常的良性前列腺增生样本中，模型模拟显示，预设阈值有望减少73.33%的不必要活检^[8]。

图8 前列腺癌尿液代谢组研究的三级机器学习模型及内部验证结果

算法能力也在其他研究中得到重复检验。糖尿病肾病三级LASSO模型完成从糖尿病到不同肾损伤阶段的识别。高熵金属氧化物研究以三级SVM区分肾癌、膀胱癌和前列腺癌，验证集三步AUC分别为0.997、0.978和1.000。OAB研究则把多组学发现转化为可区分尿路感染、支原体感染和OAB的逐级模型^[4,6,7,9]。这些结果说明，团队的算法成果正在从“证明组间有差异”转向“回答具体临床问题”。

▐ 从泌尿肿瘤拓展到功能性和代谢性等其他疾病

以泌尿系统疾病为核心，团队持续拓展组学液体活检技术的临床应用边界。研究从膀胱癌、前列腺癌和肾癌等泌尿肿瘤出发，逐步延伸至膀胱过度活动症等功能性泌尿疾病，以及糖尿病肾病这一肾脏与代谢疾病交叉领域，覆盖肿瘤鉴别、功能异常诊断和慢性肾损伤分层等不同临床需求。

图9 研究疾病谱与平台外延

聚焦泌尿肿瘤。团队从膀胱癌尿液代谢检测起步，进一步开展千例前列腺癌尿液队列研究、血清外泌体良恶性鉴别，以及肾癌、膀胱癌和前列腺癌的逐级识别，推动液体活检从差异标志物发现走向临床分流与辅助诊断^[2,4,5,8]。

延伸至功能性泌尿疾病。 针对膀胱过度活动症长期依赖症状评估和排除性诊断的现状，团队利用尿液代谢指纹建立判别模型，并结合膀胱组织多组学证据探索潜在疾病机制^[7]。

关注肾脏与代谢疾病交叉。在糖尿病肾病研究中，团队联合尿液代谢组、多肽组及机器学习模型，探索从2型糖尿病到不同肾损伤阶段的早期分层，为传统临床指标难以识别的早期患者和灰区人群提供新的检测思路^[6]。

在此基础上，团队还将相关技术应用于2型糖尿病（唾液）、早期肺癌（唾液）和肝病（血清）研究。不同疾病、不同体液和不同队列的持续验证，进一步展现了该技术体系在低背景检测、样本前处理、批次控制、算法建模和多中心应用方面的适配能力^[1,3,9]。

▐ 从技术平台到临床场景推动液体活检应用转化

在这一持续协作的临床研究中，邵逸夫医院丁国庆教授团队立足泌尿临床一线，推动临床问题凝练、样本队列建设和研究结果评价。

浙江大学邬建敏教授团队持续开展功能材料、质谱分析和多组学方法创新。

杭州汇健科技有限公司则长期参与技术平台的工程化与标准化，逐步形成覆盖样本前处理、质谱检测、质量控制、组学数据分析、人工智能建模和临床队列验证的综合能力。

未来，三方将继续围绕真实临床需求，推进前处理标准、质量控制体系、算法及多中心一致性验证，让材料、质谱、多组学与人工智能的融合创新，更扎实地服务于泌尿系统疾病的精准诊疗。

杭州汇健科技依托具有独立知识产权的材料技术、算法技术、分析技术，建立了成熟的液体活检技术体系：以纳米和微纳材料解决复杂体液中的目标物富集、抗干扰与高灵敏检测问题，以质谱组学获得代谢物、多肽和脂质等分子信息，再通过多组学整合与人工智能算法，将复杂的分子图谱转化为可用于疾病筛查、亚组分型、用药治疗、疗效监测的临床场景。这一技术体系，可根据具体临床痛点设计解决方案，建立可执行、可质控、可重复的技术流程，为液体活检技术进入真实临床场景奠定基础。

参考文献：

[1] Jiang X, Chen X, Wang T, et al. Perfluorinated Polymer Modified Vertical Silicon Nanowires as Ultra Low Noise Laser Desorption Ionization Substrate for Salivary Metabolites Profiling. Talanta. 2021.

[2] Jiang X, Gao F, Chen X, et al. Ultrasensitive and High Reproducible Detection of Urinary Metabolites Using the Tip Contact Extraction Method Coupled with Negative LDI-MS. Journal of Proteome Research. 2021.

[3] Jiang X, Tao L, Cao S, et al. Porous Silicon Particle-Assisted Mass Spectrometry Technology Unlocks Serum Metabolic Fingerprints in the Progression From Chronic Hepatitis B to Hepatocellular Carcinoma. ACS Applied Materials and Interfaces. 2025.

[4] Jiang X, Chen L, Zang R, et al. Cocktail Effect in High-Entropy Oxide FeCoNiCuZn xOy Enables Universal Metabolite Detection for LDI-MS Bioanalysis. Analytical Chemistry. 2026.

[5] Jiang X, Zhou Z, Chen L, et al. Hierarchical Flower-Like UiO-66@TiO2 Heterostructure for On-Plate Exosome Enrichment and In Situ Metabolic Fingerprinting Toward Prostate Cancer Diagnosis. Small. 2026.

[6] Jiang X, Liu X, Qu X, et al. Integration of Metabolomics and Peptidomics Reveals Distinct Molecular Landscape of Human Diabetic Kidney Disease. Theranostics. 2023.

[7] Jiang X, Zhang C, Luo Y, et al. Accurate Urinary Diagnosis of Overactive Bladder via TELDI-MS-Based Screening and Multi-Omics Integration. Journal of Analysis and Testing. 2026.

[8] Jiang X, Zhang C, Le J, et al. High-Throughput LDI MS Technology Decodes the Distinct Metabolic Landscape of Prostate Cancer in a Large-Scale Cohort. Biomarker Research. 2025.

[9] Jiang X, Chen X, Chen Z, et al. High-Throughput Salivary Metabolite Profiling on an Ultralow Noise Tip-Enhanced Laser Desorption Ionization Mass Spectrometry Platform for Noninvasive Diagnosis of Early Lung Cancer. Journal of Proteome Research. 2021.

- END -

一站式多组学及科研交付系统：

https://wellomics.well-healthcare.com

电话：400-8803-220

邮箱：sales@well-healthcare.com

汇健科技官网：www.well-healthcare.com