刚刚过去的7月，精神卫生领域迎来了三件具有标志性意义的大事：

7月7日，国务院正式签发《国民健康“十五五”规划》，首次提出“全链条支持创新药和医疗器械发展应用”，并要求“加强发病机理研究”和“健全心理健康和精神卫生服务体系”；

7月23日，《中国抑郁症社区防治指南》全国发布，中国科学院院士陆林指出，抑郁症人群高发，且常与各类慢性疾病共病共存，社区是疾病早期筛查、干预与长期管理的核心阵地，但目前基层规范化诊疗能力仍存在明显短板。

7月27-28日，国产抗抑郁创新药密集迎来突破：石药集团盐酸阿姆西汀肠溶片（HA1406）III期临床达主要终点；远大医药GPN01360完成III期首例患者入组。

政策、指南、新药等多个信号密集交汇，一个清晰的趋势正在浮现：精神疾病的精准诊疗时代正在加速到来。抑郁症是全球疾病负担最重的精神疾病之一，全球患病人数超过3亿，约5%–17%的人口一生中至少经历一次抑郁发作。2019年，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）已成为全球成人伤残损失寿命年的第三大原因。抑郁症不仅与高水平的发病率和死亡率相关，还常合并心血管疾病、II型糖尿病、肥胖和癌症，患者预期寿命缩短7至13年。

然而，MDD的诊断至今仍基于临床症状评估和病史采集。DSM-5和ICD-11提供的二分类诊断框架是对临床信息的简化，降低了诊断的精确性和可靠性。全球范围内，MDD的误诊率高达约66%。同时，约31%的患者发展为治疗抵抗性抑郁症。患者体内高度的生物学和临床异质性，加之缺乏稳健的生物标志物，阻碍了特异性治疗靶点的发现，也导致了高治疗失败率。

在这一背景下，代谢组学和脂质组学作为系统生物学的重要组成部分，专注于分析生物体所有代谢物的动态变化。代谢物作为基因调控网络和蛋白质相互作用网络的下游产物，更接近生物表型。基于质谱的代谢组学与脂质组学方法因其高通量能力和无需复杂纯化即可解析大量代谢物的优势，在精神疾病研究中得到日益广泛的应用。代谢失衡已被证实与抑郁症的发生发展密切关联——从神经递质失衡、HPA轴亢进，到免疫炎症激活、肠道菌群紊乱，代谢物贯穿了抑郁症病理生理的每一个核心环节。

图1.抑郁症的发病机制示意图（Molecular Neurobiology, 2025, 62:718–741）。

那么，代谢/脂质组学究竟能在抑郁症的临床实践中发挥怎样的作用？以下从四个核心应用场景展开。

场景一：早期筛查与客观诊断——生物标志物发现与鉴别模型构建

临床痛点：抑郁症的诊断长期缺乏客观的实验室指标，误诊、漏诊率居高不下。尤其部分特殊群体的症状表现常不典型，更易被忽视或误判。例如，MDD与双相情感障碍（BD）的鉴别尤为困难，约40%的BD患者最初被误诊为MDD，而两者治疗方案截然不同。

解决方案：代谢组学和脂质组学可通过检测血液、尿液中的组学特征指纹，建立客观的诊断标志物panel。

应用案例1：MDD与BD的代谢组学鉴别诊断

一项发表于JAMA Psychiatry的研究，基于241例抑郁发作期患者（初次全部被诊断为MDD，实际包含67例BD和174例MDD）的干血斑代谢组学（含脂质组学）分析，筛选出17种代谢物组成的标志物panel。该panel在发现队列中鉴别BD与MDD的交叉验证ROC达0.71，独立验证队列ROC达0.73。核心标志物神经酰胺Cer d18:0/24:1为权重最高的单个标志物。单独使用患者自我报告信息构建的诊断模型效能有限，而加入17种代谢物标志物后，所有模型的ROC均显著提升。该研究表明，代谢组学可帮助在缺乏金标准情况下有效识别抑郁状态下的BD本质，避免误诊影响治疗。

文献来源：JAMA Psychiatry. 2024;81(1):101-106. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2023.4096

图2.基于代谢组对MDD和BD判别的模型性能结果图。

场景二：分子分型与亚型识别——基于代谢异质性的临床分层

临床痛点：抑郁症异质性极强，不同患者的病理生理机制可能截然不同，但传统分型仅依赖症状表现，无法反映生物学差异。

解决方案：代谢组学和脂质组学可揭示抑郁症的生物学亚型，实现从症状分型向分子分型的升级。

应用案例2：免疫代谢型抑郁症（IMD）亚型的识别与验证

来自于Psychological Medicine的一项研究，基于NESDA队列1094例MDD患者和NEO队列6572例独立人群样本，通过典型相关分析（CCA）同时整合149种代谢物与30项抑郁症状，识别出两个独立维度——“整体抑郁维度”关联低心脏代谢风险（HOMA-1B降低、内脏脂肪减少），而IMD维度（以嗜睡、食欲增加、低能量为特征）关联高心脏代谢风险（内脏脂肪增加、HOMA-1B升高、HDL胆固醇降低）。这两个MDD亚组的代谢脂质风险比完全相反，明确了IMD维度是抑郁症与心脏代谢疾病共病的核心亚型，为“免疫代谢紊乱介导共病”假说提供了直接证据。

文献来源：Psychological Medicine, 2023, 53:248-257. https://doi.org/10.1017/S0033291721001471

图3.基于代谢组和脂质组的抑郁症亚组分型流程示意图。

场景三：疗效预测与个体化治疗——基于多组学的治疗反应预测

临床痛点：抗抑郁药的疗效存在巨大的个体差异，约三分之二的患者对初始抗抑郁药无反应，需经历多次换药,临床医生缺乏预判工具。

解决方案：基线代谢组学特征与肠道微生物组特征可用于预测患者对不同治疗方式的反应。

应用案例3：基于肠道微生物组+代谢组联合预测SSRI疗效

Translational Psychiatry上的一项研究通过对126例首发未用药MDD患者基线肠道菌群（16S rRNA）与粪便代谢组的整合分析，首次构建了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Serotonin reuptake inhibitors，SSRI）疗效预测模型（AUC训练集0.993/测试集0.978）。研究发现，疗效“应答型”以Ruminococcus、Bifidobacterium、Faecalibacterium等产丁酸/乙酸菌群为核心，伴随乙酸降解与神经递质合成通路的系统激活；“非应答型”则以Dialister、Streptococcus、Escherichia-Shigella等促炎性菌群为特征，代谢通路整体抑制。

而另一项同样发表于Translational Psychiatry上的研究，则对患者使用SSRI治疗前后的代谢组和脂质组进行纵向分析，发现治疗后短链酰基肉碱升高、中长链酰基肉碱下降，提示SSRI可能通过恢复线粒体β-氧化功能改善能量代谢障碍；缓解者基线水平更高的磷脂酰胆碱（PC）及血清素/肌氨酸，在治疗后与治疗失败者呈现截然不同的变化轨迹。该研究将SSRI的作用机制从传统的“5-羟色胺再摄取抑制”拓展至线粒体能量代谢恢复与细胞膜脂质重塑两个新维度，为抗抑郁疗效的个体化预测提供了潜在的代谢标志物线索。

文献来源：Translational Psychiatry, 2024, 14:493.

https://doi.org/10.1038/s41398-024-03208-z；

Translational Psychiatry, 2021, 11:153. https://doi.org/10.1038/s41398-020-01097-6

图4. SSRI治疗引起的MDD患者代谢通路变化示意图。

场景四：机制研究与“菌群-代谢物-脑轴”解析

临床痛点：抑郁症的病因机制至今未完全阐明，传统研究多局限于单一分子或单一通路，难以揭示系统性的病理网络。

解决方案：代谢组学与肠道微生物组的联合分析，可在“菌群-代谢物-脑轴”框架下系统解析抑郁症的发生机制。

应用案例4：老年代谢综合征人群中抑郁症的菌群-代谢组学特征

一项发表于npj Biofilms and Microbiomes的研究，纳入400名老年代谢综合征参与者（69例抑郁症组+331例参考组），通过16S rRNA测序和粪便非靶代谢组学分析发现，抑郁症组Chao1和Shannon指数显著低于参考组。弹性网络回归筛选出24种与抑郁症显著相关的代谢物（主要为脂质、有机酸和苯类化合物），涉及炎症、胆汁酸代谢、神经递质前体合成等通路。微生物-代谢物互作网络揭示了特定菌群（如Acidaminococcus、Megasphaera等）可能通过调控代谢物参与抑郁症的发生或保护机制。

文献来源：npj Biofilms and Microbiomes, 2025, 11:68.

https://doi.org/10.1038/s41522-025-00707-9

图5. 抑郁症组关键差异菌属与代谢物的相关性矩阵。

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