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疾病研究正在寻找新的功能分子

过去几十年，疾病机制研究主要围绕基因突变、异常蛋白表达、信号通路失调展开。随着生命科学技术的发展，一个新的问题逐渐受到关注：在疾病发生发展的过程中，是否存在大量尚未被发现的功能性分子，正在驱动疾病进程？近年来，内源性多肽研究给出了新的答案。过去，多肽通常被认为只是蛋白质降解产生的小片段。但最新研究发现：许多内源性多肽具有独立生物学功能，它们能够参与细胞信号调控、免疫反应、代谢重编程、细胞存活和疾病进展等多个过程。更重要的是，部分多肽来源于过去被认为“不编码蛋白”的基因区域。这些由sORF、lncRNA、circRNA编码产生的微肽（micropeptides），正在成为发现疾病新机制和药物新靶点的重要来源。

内源性多肽：从“观察疾病”到“干预疾病”

传统疾病研究常根据疾病状态变化来寻找差异分子作为标志物，而前沿研究则更加关注疾病的发生——发现关键功能分子，解析作用机制，验证关键分子的干预价值，并开发治疗策略。内源性多肽正处于这一转变的核心位置，因为它们具有两个重要特点：

第一，具有疾病相关性。疾病状态改变可以导致特定多肽产生异常。例如：肿瘤细胞异常翻译产生新型微肽；炎症状态诱导免疫调节肽产生；代谢压力改变线粒体来源多肽的表达。

第二，具有功能可干预性。不同于传统诊断标志物，多肽本身可能参与疾病过程。因此，它们不仅可以告诉我们疾病发生了，更可能告诉我们如何治疗疾病。

内源性多肽如何成为药物研发的新来源？

✅️ 发现疾病驱动型功能多肽

疾病过程中基因表达改变导致异常翻译，产生新型多肽调控疾病表型。这些多肽可能成为致病因子、保护性因子或信号调控节点。

✅️ 发现新的药物作用靶点

传统药物开发主要针对酶、受体或者离子通道，大量疾病关键调控分子可能被遗漏，内源性多肽研究则能够拓展“可药物化靶点空间（druggable space）”。

✅️ 直接开发多肽药物

部分内源性多肽本身具有治疗潜力，例如GLP-1类药物的成功证明，天然功能肽可以发展成为重大治疗药物。未来，更多代谢调节肽、抗炎肽、细胞保护肽等都可能进入药物开发体系。

内源性多肽在重大疾病中的药物靶点价值

1. 癌症：发现肿瘤发生的新型调控分子

癌症是目前内源性多肽研究最活跃的领域。肿瘤细胞存在基因表达异常、翻译重编程、代谢改变等变化，这些变化能够产生大量的肿瘤相关多肽、非经典翻译微肽和隐藏抗原肽。研究发现，一些micropeptide能够调节肿瘤增殖、细胞迁移、线粒体代谢或免疫逃逸，因此，它们可能成为新型治疗靶点、肿瘤免疫治疗靶点或者联合治疗策略的新方向。

2. 脓毒症及器官损伤：寻找炎症风暴背后的关键调控肽

脓毒症是一类典型的系统性炎症疾病。疾病过程中，感染刺激导致免疫异常激活，产生炎症风暴致使器官损伤。这个过程会有大量内源性多肽参与炎症调控、氧化应激和线粒体功能维持，特别是在脓毒症相关急性肾损伤中，多肽可能参与肾小管损伤、能量代谢障碍和细胞死亡过程。这些分子不仅可能用于疾病预测，也可能成为干预炎症损伤的新治疗靶点。