告别OGTT！《Nature Communications》：MS LOC多体液无创代谢组学实现GDM早期诊断与预后预测

作为孕期常见代谢疾病，妊娠期糖尿病（GDM）全球患病率高达14.0%，不仅会增加子痫前期、剖宫产、巨大儿等不良母婴结局风险，还会增加母子远期患代谢疾病的概率。目前GDM诊断主要依赖孕24–28周的口服葡萄糖耐量试验（OGTT），存在诊断窗口晚、操作繁琐、患者体验不佳等局限，且难以实现早期风险预警。

近日，浙江大学医学院附属妇产科医院梁朝霞教授团队和汇健科技团队在国际权威期刊《Nature Communications》上发表重要研究成果。该成果依托于浙江省重点研发计划“基于双组学的妊娠期糖尿病早期诊断与筛查新技术系统的构建及临床研究”（项目编号：2022C03058），创造性地建立了“唾液+血清+尿液三元样本代谢组”的无创筛查新方法。核心技术来自汇健科技自主研发的MS LOC系统，其凭借高灵敏度、高通量检测优势，精准捕获多体液代谢指纹图谱，成功构建兼具早期诊断与预后预测功能的机器学习模型。其中，GDM鉴别模型内部测试集AUC达0.868，真实世界验证AUC为0.796，早期预测模型在真实世界研究队列中AUC达0.744，显著优于传统诊断方式。

此次顶刊成果不仅为GDM 早发现、早干预提供了全新解决方案，更标志着MS LOC平台的技术先进性、产品实用性及临床转化价值获得国际权威学界的高度认可，为该技术在孕期代谢疾病精准诊疗领域的推广应用奠定了重要基础。

成果亮点

1. 严谨的纵向队列设计

（1）研究共纳入1241名孕中期（24-28 周）孕妇与425名孕早期（9-13 周）孕妇，通过前瞻性随访至 OGTT 诊断及分娩，完整采集临床数据与不良结局信息，且根据年龄、BMI、孕周进行了 1:1 匹配，以控制混杂因素有效避免回顾性研究的偏倚风险；并独立招募143名孕中期和167名孕早期孕妇人群，在未进行队列匹配情况下用于验证模型的真实世界表现；

（2）构建了5个功能明确的多维度队列，包括用于GDM差异代谢物筛选的Cohort 1、验证及生物标志物鉴定的Cohort 2、真实世界外部验证的Cohort 3、孕早期生物标志物探索的Cohort 4 及早期预测模型外部验证的Cohort 5，形成 “筛选-验证-应用” 的完整研究闭环。在整个研究队列中，通过制定严格的样本纳入排除标准和产业化级别的质谱组学质控体系，研究者确保了多队列的临床数据与组学数据的准确性；

（3）通过对比孕早期与孕中期同一批受试者的代谢组变化，发现11种核心生物标志物在孕早期即出现显著异常，且变化趋势贯穿全程，这种跨时段纵向分析为 GDM 早期预警提供了直接的纵向证据。

图1. 研究队列设计。

2. 多元无创体液代谢组学整合揭示GDM系统性紊乱

（1）研究基于汇健科技MS LOC系统（高性能质谱仪+微纳质谱芯片+AI分析软件），首次整合唾液、血清、尿液三类样本的高通量代谢组学数据，精准鉴定出54种 GDM 相关差异代谢物，这些代谢物涉及丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代谢、半胱氨酸-蛋氨酸代谢等关键通路，共同介导了葡萄糖代谢紊乱，为阐明 GDM 发病机制提供了全新分子视角；

（2）研究首次发现三类样本中差异代谢物存在显著相互作用，如唾液中L-谷氨酰胺与10 种血清代谢物相关，尿液中黄嘌呤与8种血清代谢物关联，且牛磺酸在唾液中升高而在尿液中降低，5-甲基呋喃-2-羧酸在血清和尿液中均降低，体现了GDM代谢紊乱的系统性与多器官关联性；

（3）通过纵向队列分析，明确 11 种代谢标志物在孕9-13周即出现显著异常，这些标志物的变化趋势在孕早期至孕中期持续一致，成功将 GDM 诊断窗口从传统的孕 24-28 周前移至孕早期，为临床早期干预争取了关键时间。

图2. GDM的三元体液样本中的生物标志物与母体血糖异常及胰岛素抵抗的关联性网络。

3. 多元样本鉴别诊断与预后模型构建

（1）研究团队基于54种差异代谢物与50种与血糖异常及胰岛素抵抗相关的核心生物标志物，采用 LightGBM 算法与加权投票集成方法，构建了针对唾液、血清、尿液单一样本及两两组合、三元组合样本的机器学习模型。其中在GDM的中代诊断模型中，三元样本联合模型表现最优，内部测试集AUC=0.868，灵敏度82.9%，特异性 80.0%，外部测试集的AUC=0.796。而完全无创的唾液+尿液模型（AUC=0.836）优于单一血清模型（AUC=0.779），为未来居家检验提供新可能；

（2）基于生物标志物与临床指标的关联分析，本研究分别构建孕妇与新生儿不良结局预测模型，内部测试集AUC分别为0.764和0.838，外部测试集的真实世界验证AUC分别达0.726与0.792，能有效预警剖宫产、新生儿高胆红素血症等风险；

（3）利用孕早期11种差异生物标志物构建预测模型，内部验证 AUC=0.767，真实世界验证的AUC=0.744，其中唾液二甲基乙醇胺（OR=2.97）、血清不对称二甲基精氨酸（OR=1.25）及血清酪胺-O-硫酸盐（OR=3.58）与GDM 风险密切相关，为早期筛查提供了高价值指标。

图3.（a-b）GDM中代诊断模型内部测试集（a）和外部测试集（b）的ROC曲线；（c-d）GDM孕妇与新生儿不良结局预测模型在内部测试集（c）和外部测试集（d）的ROC曲线；（e-f）利用孕早期 11 种差异生物标志物构建预测模型的ROC曲线（e）和标志物风险森林图（f）。

作为浙江省重点研发计划的核心成果，该研究充分体现了前瞻性队列研究、多元样本代谢组学技术与机器学习结合的科研价值，为孕期代谢疾病的精准诊疗提供了可复制、可推广的研究案例。未来，随着技术的进一步优化与多中心验证，有望成为 GDM 早期筛查的常规手段，为母婴健康保驾护航。

这一成果也呼应当前“无创组学”的发展趋势。以尿液、唾液为代表的无创样本，凭借非侵入、易获取、能早期反映机体代谢变化的特点，正成为疾病研究与诊断的重要突破口。汇健科技凭借多年技术积累，基于MS LOC平台构建了从样本采集到数据分析的全流程解决方案，为高稳定性无创组学研究提供了强有力的技术支撑，已成功支持肺癌无创筛查、前列腺癌诊断、高血压肾病判别及糖尿病肾病风险评估等多个临床场景的应用验证。未来，无创组学有望为人类健康管理带来更多突破。

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