解锁基因组暗物质——基于LC-MS的sORF编码肽发现与验证

多肽前沿：国际顶级期刊 Cell Research 于今年1月发表了题为“Comprehensive discovery and functional characterization of the noncanonical proteome”的重磅研究。该研究通过构建一个包含1160万个人类开放阅读框的参考库，并结合高分辨质谱技术，在胃癌组织及细胞系中一次性发现了8945种以往未被注释的全新肽段，其中近半数源自非编码RNA。尤为重要的是，通过CRISPR筛选，研究证实了1161种新型肽段与肿瘤细胞增殖密切相关，并深入揭示了其中数个关键肽段通过调控线粒体复合物组装、能量代谢与胆固醇代谢等过程影响癌症进展的分子机制^[1]。这项里程碑式的工作，极大地拓展了我们对“sORF编码肽”的认知，也为疾病机理研究、药物开发、微生物多肽合成提供新的思路。

一、基因组中的“暗物质”：从非编码RNA到隐藏的多肽世界

传统生物学认为，基因组的编码能力主要集中在具有长开放阅读框（Open Reading Frame, ORF）的蛋白编码基因上。然而，人类和大多数真核生物的基因组中，超过98%的转录本曾被归类为“非编码RNA”（Non-coding RNA），包括长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等。这些区域一度被认为是基因组中不编码蛋白质的“暗物质”。

随着研究的深入，这一范式正被颠覆。科学家们发现，在这些非编码RNA中，以及传统信使RNA（mRNA）的非翻译区（UTR）中，广泛存在着大量短开放阅读框（short Open Reading Frame, sORF）。sORF通常指长度小于100个密码子（甚至更短）的编码序列。过去，它们因长度过短而被生物信息学预测工具忽略，但其后可能隐藏着一个全新的 “微肽”（Micropeptide）或 “sORF编码肽”（sORF-encoded polypeptide, SEP）的世界^[2,3]。

二、发现sORF编码肽的科学意义与挑战

sORF编码的微肽虽小，却在生命活动中扮演着至关重要的“精准调控者”角色。已有研究证实，微肽参与包括：

能量代谢调控（如在线粒体中调节ATP合成）
肌肉生理与功能（如调控钙离子平衡与肌肉收缩）
癌症发生与发展（作为原癌或抑癌信号通路的关键节点）
免疫应答与应激反应 等核心生物学过程

因此，系统性地发现和验证sORF编码肽，对于全面理解生命调控网络、揭示疾病新机制、开发创新药物靶点具有里程碑式的意义。

然而，发现sORF编码肽面临两大核心挑战：

预测难：基于序列的计算预测会产生大量假阳性，无法区分其是否真正被翻译。
检测难：微肽分子量小、丰度低，使用传统的抗体方法难以制备和检测，而依赖公共数据库的常规质谱分析策略则完全无法发现这些“未知”的全新肽段^[4]。

三、 sORF编码肽的检测与验证

汇健科技借助LC-MS高分辨质谱平台、BiopSi硅基微纳颗粒，可提供短开放阅读框编码肽检测与验证的一整套解决方案，包括sORF编码肽数据库的建立、差异功能多肽的发现以及多肽功能活性的验证。该项技术为癌症治疗、代谢疾病干预、免疫疫苗开发、肽类药物研发等领域提供了全新的研究方向和应用场景^[5]。

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参考文献

[1]Shi C, Liu F, Su X, et al. Comprehensive discovery and functional characterization of the noncanonical proteome[J]. Cell Research, 2025, 35(3): 186-204.

[2]Dong X, Zhang K, Xun C, et al. Small open reading frame-encoded micro-peptides: an emerging protein world[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(13): 10562.

[3]Valdivia-Francia F, Sendoel A. No country for old methods: New tools for studying microproteins[J]. IScience, 2024, 27(2).

[4]Cao S, Liu X, Huang Y, et al. Proteogenomic discovery of sORF-encoded peptides associated with bacterial virulence in Yersinia pestis[J]. Communications Biology, 2021, 4(1): 1248.

[5]Zhu L, Liu F, Shi C, et al. Hepatic micropeptide modulates mitochondrial RNA processing machinery in hepatocellular carcinoma[J]. Molecular Cell, 2025.