基于微生物糖蛋白指纹谱图的质谱检测（如MALDI-TOF）已经成为临床上微生物鉴定的常规手段，但也存在以下局限：

（1）部分菌种预处理复杂且信号不佳：例如丝状真菌和分枝杆菌，其样本前处理步骤繁琐，且获得的糖蛋白指纹谱图信号质量往往不理想；

（2）亚种区分鉴定困难：对微生物亚种的精确区分仍存在挑战。

以分枝杆菌为例，截止2024年，国际公认的分枝杆菌属独立物种已超过190种，临床应用中重点关注30余种分枝杆菌亚种，包括多种结核分枝杆菌复合群（MTBC）与非结核分枝杆菌（NTM）等。作为一种特殊的革兰氏阳性菌，分枝杆菌富含独特的脂质成分（图1A）[1]，如高含量的甘油磷脂（磷脂酰乙醇胺PE、磷脂酰甘油PG、心磷脂CL等）和糖脂（硫苷脂SL/SGL、磷脂酰肌醇甘露糖苷PIM等），并且不同亚种的分枝杆菌具有特征性的脂质指纹谱图（图1B、C）[2]。例如，硫苷脂（SGL）是结核分枝杆菌复合群特有的标志物，在代表性菌株如M. tuberculosis H37Rv中高表达；酚醛糖脂（PGL）是菌株的分型标志之一，在M.canettii菌中表达量最高。

若利用MALDI-TOF质谱平台直接检测分枝杆菌的脂质指纹谱图（即分析完整微生物脂质组），不仅能显著简化样本制备流程，更能实现亚种水平的精准鉴定。这一策略有望显著拓展微生物质谱组学在临床诊断及其他常规微生物学研究中的应用范围。

图1. (A）分枝杆菌中脂质分布结构[1]；（B，C）不同分枝杆菌负离子模式（B）和正离子模式（C）的脂质指纹谱图[2]。

微生物通常通过遗传突变和表型适应等机制逃避抗生素杀伤，形成耐药性。在耐药菌中，代谢和脂质重编程是最常见的表型适应策略之一，涉及多种变化：包括TCA循环相关的能量代偿重编程、膜脂质组成重构、生物膜代谢模式的调控（图2）[3]。

图2. 抗菌药物作用下的细菌代谢及耐药机制示意图[3]。

革兰氏阴性菌因其独特的双层脂质膜结构，在药物胁迫下更易通过调整脂质组成及修饰进行适应性重构，从而增强对抗生素的抵抗能力。一个关键实例是脂质A（Lipid A）的pETN修饰，这已被证实是革兰氏阴性菌（如大肠杆菌 E. coli）对粘菌素产生耐药的重要机制[4]。具体而言，E. coli通过在Lipid A的磷酸基团中添加pETN修饰，减少多粘菌素结合位点数，进而抵抗粘菌素的杀菌作用。重要的是，这种Lipid A的pETN修饰可直接通过质谱检测（表现为Lipid A分子量的偏移），为高通量快速判定E. coli耐药性提供了有效手段。

除Lipid A外，针对不同抗生素产生耐药性的菌种，其整体脂质指纹谱图亦呈现特征性差异[5]。此外，细菌在药敏研究中表现出的脂质重组或调节能力（包括程度与速度），直接影响其对药物的敏感性[6]。这些发现提示，靶向脂质合成与代谢通路可人为调控细菌耐药性，为解决粘菌素等耐药问题提供新思路。例如，应用脂肪酸合成抑制剂（如MAC13772）干扰脂肪酸合成通路，能有效改变细菌膜脂质组成，从而降低粘菌素耐药性的发生[7]。

值得强调的是，上述研究涉及的微生物脂质组分析均可在MALDI-TOF质谱平台上实现全轮廓测试。这表明MALDI-TOF技术具备发展为快速、高通量微生物药敏检测平台的巨大潜力。

在工业生产中，微生物发酵是规模化制备高价值产物的核心手段。传统的发酵过程监控依赖于物理化学参数（如温度、pH、溶氧）和宏观生长指标（如生物量）。而微生物脂质组分析则深入至细胞代谢的分子层面，通过揭示发酵过程中脂质组的动态响应，为精准调控关键工艺参数（如温度、pH、溶氧、搅拌速率、营养供给）提供了强大的“生物指示器”和深层机理洞察[8-9]。这种分子水平的监控是优化目标产物产量、质量与生产效率的关键，也是实现“智能发酵”和“精准发酵”的核心技术之一（图3）[8-9]。

以酿酒为例，高浓度乙醇会对酵母菌产生胁迫。酵母菌能通过调整膜脂的不饱和度和脂质组分来改变膜流动性，从而促进乙醇外排并适应环境变化。响应自适应能力强的菌种对于保持高乙醇浓度下的发酵活性及提高酒的产量有正向作用[10]。

因此，深入研究微生物脂质组，不仅能指导工业菌株的改造（筛选或构建具有优良脂质适应性的菌株），更能为优化发酵工艺条件提供精准依据，从而推动高效、可控的工业发酵进程。

图3. 微生物发酵过程的传统监控方法（A）[8]和基于脂质组的分子智控监控方法（B）[9]。

微生物脂质组学在微生物-宿主相互作用研究中也具有不可替代的价值。它通过揭示微生物脂质分子对宿主免疫、代谢及屏障功能的动态调控，可解析跨物种“脂质对话（lipid crosstalk）”的分子机制。

微生物对宿主的调控：微生物脂质组研究揭示了病原体利用特定脂质分子调控宿主功能的机制。例如，分枝杆菌的脂阿拉伯甘露聚糖（LAM） 可通过抑制宿主巨噬细胞的TLR2信号通路，促进其免疫逃逸[11]。

宿主对微生物脂质的响应：宿主细胞在微生物脂质分子的刺激下，其自身脂质代谢也会发生显著重构。如大肠杆菌的脂多糖（LPS）可通过激活宿主TLR4通路，诱发胰岛素抵抗，进而驱动代谢综合征的发生[12]。

通过同步研究微生物与宿主双方的脂质代谢异常（图4）[13-14]，不仅能深入理解感染与免疫的分子基础，更可为开发抗感染新策略、免疫调节疗法及慢性病（如代谢性疾病）的精准诊疗提供全新的靶点和干预思路。

图4. 微生物鞘脂组（A）[13]和胆固醇（B）[14]代谢对宿主脂质代谢的影响示意图。

汇健科技依托具有独立知识产权的Lip-Si Array®微纳质谱芯、MS LOC系统及Omics AI数据分析平台推出高通量全谱脂质组检测与分析项目，为医学与生命科学研究、工业领域提供产业化级别的“产品+数据+解决方案”，可在3 h内完成96通量的样本预处理与检测，批内批间CV<15%，单次检测可获取1000+脂质分子特征，并归属300+种脂质分子，兼顾高通量、高稳定性与高覆盖率；同时还可结合高通量代谢组检测，获得微生物样本完整代谢特征，促进代谢网络或通路分析。

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（1）临床研究：快速预测病原菌的抗生素耐药性，辅助精准用药；

（2）药物开发：进行药物代谢与药效评估，加快药物开发；

（3）合成生物学：工业菌株筛选，微生物制造过程数据库建立及品控；

（4）其他工业领域：食品安全监控、酒类品质鉴别等。

图5. 高通量全谱脂质组学解决方案流程示意图。

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