阿尔茨海默病（AD）是最具破坏性的脑部神经退行性疾病之一，以进行性认知功能衰退和行为障碍为核心特征。其通常被认可的病理机制涉及大脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积形成老年斑、Tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结等，从而引发神经元死亡和突触损伤，最终造成脑萎缩。但与此同时，研究表明多种AD风险基因通过多种机制参与脂质代谢，例如促进脂质摄取受体的功能，通过调节底物可用性影响脂肪生成以及改变脂肪生成信号通路。总的来说，脂质失调不仅是AD的一个突出特征，而且可能是AD的一个主要疾病驱动因素，也同样参与了AD的发展，在AD病理机制中发挥重要作用。

近日，由国际知名脂质组学专家韩贤林研究团队在Molecular Neurodegeneration杂志上发表了一篇题目为《Lipidome disruption in Alzheimer’s disease brain: detection, pathological mechanisms, and therapeutic implications》的综述，总结了人类大脑脂质失调与AD在遗传和脂质物种水平上的联系，特别是鞘脂类分子在阿尔茨海默病多种病理方面的核心作用，同时回顾了目前关于脂质与AD主要特征（包括β-淀粉样蛋白、tau蛋白和神经炎症等）之间的相互作用，并提出了利用脂质组学治疗AD的潜在策略，对于围绕神经类疾病的脂质组学研究具有启发性价值。

大脑具有最大的脂质种类和脂质分子种类多样性，尤其存在多种神经酰胺和鞘糖脂，鞘糖脂包括硫苷脂、脑苷脂和神经节苷脂。这些鞘脂高度集中于神经系统，在神经系统膜和髓鞘的形成中起着至关重要的作用。比如在突触膜中，鞘脂调节神经递质受体的活性；在脂筏中，鞘脂与胆固醇一起调节跨膜蛋白的活性；鞘脂还可以作为脂质第二信使，调节神经系统细胞的应激抵抗、增殖、分化和存活。如图1所示，鞘脂合成与代谢主要通过从头合成（de novo synthesis）法和由复杂鞘脂降解两大途径进行，并受到多种酶的严格调控。

图1. 鞘脂代谢示意图。

越来越多的证据表明鞘脂代谢的改变在AD的发病机制中起着关键作用。表1展示了各类鞘脂在AD相关研究中的变化趋势。

表1. 人类AD患者大脑主要鞘脂变化列表。

作为所有复杂鞘脂的前体，神经酰胺在鞘脂代谢和体内平衡中起着核心作用。在大脑中，C16和C18神经酰胺主要存在于神经元中，而长链神经酰胺如含有C24神经酰胺的细胞在髓磷脂中高度富集。多项研究发现，AD患者死亡后大脑中神经酰胺含量升高，部分原因是鞘磷脂酶（SMase）活性增强，SMase介导鞘磷脂（SM）向神经酰胺的转化。也有报道称，神经酰胺的新生合成在早期AD中增强，导致C22:0和C24:0神经酰胺的升高。

神经酰胺的一些其他重要的生物活性代谢物也被证明在AD中发生了改变，包括鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和神经酰胺-1-磷酸（C1P）。在AD脑中观察到鞘氨醇升高，并伴有神经酰胺酶水平和活性升高以及神经酰胺合成酶（CerS）下调。鞘氨醇可被SphK1和2进一步磷酸化，产生S1P，这是一种通过质膜中的G蛋白偶联受体起作用的分子，被认为具有神经保护作用。值得注意的是，在早期AD发病机制中发现SphK活性降低和S1P缺失，这可能加速神经元损伤。神经酰胺激酶（CERK）对神经酰胺的催化作用产生C1P，已知C1P调节细胞生长和迁移，并在炎症中发挥作用。

另一组与AD相关的脂类是鞘糖脂，它是一种含有鞘脂或神经酰胺作为疏水部分的糖脂，特别是在髓磷脂（Myelin）中，脑苷脂和神经节苷脂在大脑中高度富集。研究表明，AD的脑苷脂水平稳定或下降，而神经节苷则会影响Aβ的聚集，并在AD大脑中表达失调。

在诸多的鞘糖脂中，硫苷脂（ST）是一类特殊的酸性糖鞘脂，主要存在于神经系统髓鞘中。它在维持髓磷脂的稳定性和功能方面起着至关重要的作用，因而对于神经冲动的正常传导至关重要。硫苷脂在脑组织中的水平在人体发育和成熟阶段增加，在老年大脑中下降。Han等人曾利用非靶向脂质组学报道了AD早期人类大脑中硫苷脂的大量缺失，而非羟基化脂肪酸的硫苷脂在白质中更为丰富，羟基化脂肪酸的硫苷脂主要分布在灰质中，硫苷脂羟基化水平在不同脑区呈现差异化的上调或下调，体现羟基化过程与脑区功能的相关性。

硫苷脂代谢与AD的危险因素有很强的双向相互作用。（1）脑脊液中发现硫苷脂与含APOE的高密度脂蛋白样脂蛋白相关，小鼠APOE基因敲除和转基因修饰分别导致硫苷脂水平升高和降低。相反，硫苷脂的丧失会刺激脑APOE水平，这表明在硫苷脂不足的情况下，它具有增强运输的代偿作用。（2）多种证据支持硫苷脂也可能参与β-淀粉样蛋白（Aβ）的生产过程。在细胞培养模型中，硫苷脂通过下调β分泌酶和γ分泌酶活性来减少Aβ的产生。相反，Aβ生成的副产物APP胞内结构域可以降低硫苷脂合成酶CST的表达，从而降低硫苷脂水平。（3）带负电荷的脂膜表面有利于与tau中的阳离子残基进行静电相互作用，促进其聚集，并介导tau的分泌和细胞毒性。这些发现建立了ApoE、Aβ和硫苷脂之间的紧密联系，为更好地理解AD中脂质相关机制和开发潜在的治疗干预措施提供了证据。

图2. 脂质参与Aβ代谢的机制。

脂质稳态对生物体的生理功能至关重要。在中枢神经系统中，脂质稳态改变和脂质代谢信号通路中断与衰老和神经变性过程密切相关。该综述引用的诸多研究有力地支持了鞘脂在AD病理中的作用，并阐明了鞘脂影响AD多种病理方面的分子机制。将脂质组学整合到诊断和治疗效果的研究中，将为AD疾病的诊断性脂质生物标志物的发现和脂质相关的AD个性化治疗策略的发展奠定了坚实的基础。

由于鞘脂在生物体脂质组中含类较低（以血液为例，鞘脂含量仅占所有脂质的5%以下），在非靶脂质组检测时往往灵敏度较低。汇健科技开发了一套低丰度的鞘脂组的解决方案，能够有效抑制高丰度磷脂分子的离子抑制，相较于常规组学方法，可显著提高低丰度鞘脂尤其是硫苷脂类分子的灵敏度和覆盖率。同时，汇健科技通过自建数据库收录120余种硫苷脂分子质谱信息，有助于硫苷脂类分子的有效注释。该解决方案可应用于血清、脑脊液、细胞和组织等多元样本，具有低干扰、覆盖率强、高灵敏度等优点，对神经类、心脑血管、肝病、肾病、肿瘤、异染性脑白质营养不良等疾病的关键生物标志物挖掘和机制研究具有独特的优势。

图3. 汇健科技鞘脂组检测流程示意图。